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알츠하이머병은 아밀로이드 베타라는 단백질의 비이상적 뭉침 현상이 야기하는 복잡한 기전의 뇌세포 사멸과 인지기능 저하로 발병한다. 지난해 환자의 뇌에서 아밀로이드 베타 응집체를 제거해주는 기전의 항체의약품인 아두헬름(미국 바이오젠)이 세계 최초 알츠하이머병 신약 승인을 받은 후, 약효를 개선한 후속 항체 신약 후보 물질이 다국적 제약사에서 연이어 개발되고 있다. 하지만 뇌혈관 장벽 투과율이 현저히 낮은 항체는 약물 투여 시 대부분이 뇌에 전달되지 못한다는 단점이 있고, 높은 뇌혈관 장벽 투과율 확보가 가능한 합성의약품은 아밀로이드 베타 단백질의 구조가 규명되지 않아 의약화학적 약물 설계 자체가 어렵다는 단점이 있었다.
연세대 약학대학 김영수(사진) 교수 연구팀은 아밀로이드솔루션(주) 및 한국과학기술연구원과 공동연구를 통해 항체의약품과 합성의약품의 장점만을 갖추어 아밀로이드 응집체만 선택적으로 표적 제거하고 뇌혈관 장벽 투과율이 높은 신약후보물질을 개발했다. 아밀로이드 베타를 아밀로이드 베타로 제거하는 신개념 치료 전략이다.
연구팀은 동물실험에 약물을 투약한 후 면역생화학적 분석법으로 DAB가 아밀로이드 베타의 뇌혈관 장벽 입구인 RAGE를 통해 뇌에 원활히 유입되고 KIST의 가속기 질량 분석기(ASM)로 DAB가 투약 즉시 뇌혈관 장벽을 투과하여 전두엽 및 해마에 다량 전달된다는 결과를 얻었다.
이어 알츠하이머병 환자의 유전자가 삽입된 형질전환 생쥐 모델을 고령화 시켜 알츠하이머병을 유발한 후 DAB 약물을 투약하여 뇌안에 존재하던 아밀로이드 베타 응집체인 올리고머와 플라크가 제거되고 낮아진 인지기능이 개선되는 약효를 확인했다.
이번 연구 결과는 화학 분야 최고 권위의 학술지인 ‘앙게반테 케미(Angewandte Chemie International Edition, IF 16.8)’에 ‘Amyloid Against Amyloid: Dimeric Amyloid Fragment Ameliorates Cognitive Impairments by Direct Clearance of Oligomers and Plaques’라는 제목으로 2022년 11월 2일 Accepted Article 버전이 우선 게재됐다.
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