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왼쪽부터 연세대 임용범 교수, 권호정 교수, 가톨릭대 구희범 교수, 연세대 황현석 연구원. |
[대학저널 이선용 기자] 연세대 공과대학 신소재공학과 임용범 교수, 생명시스템대학 생명공학과 권호정 교수 연구팀이이 가톨릭대 의과대학 구희범 교수 연구팀과 공동 연구를 통해 낮은 약물동태학(Pharmacokinetics) 특성을 보이는 기존 펩타이드 약물의 단점을 보완할 수 있는 나노바이오 소재를 개발했다.
이번에 개발한 자가조립 뎁시펩타이드 나노구조체(Self-assembling Depsipeptide Nanostructure, SdPN)는 높은 생체 안정성과 암 조직 타기팅 능력을 가진다.
또 세포 안에 도달하면 주위의 환경을 인식한 후 자동적으로 생분해돼 ‘단백질-단백질 상호 작용(Protein-protein Interaction, PPI)’을 저해하는 항암 펩타이드를 방출하는 스마트 약물 전달 시스템이다.
세포 내 신호 전달에 관여하는 PPI는 유망한 약물 타깃으로 간주되고 있지만, 구조적 특성상 넓고 얕은 결합 면으로 이뤄지기 때문에 현재로서는 기존의 소분자(Small Molecule)를 이용한 약물 개발이 쉽지 않은 실정이다.
이에 다양한 기능성 잔기들을 가지고 있으며, 안정적인 이차 구조를 형성할 수 있고 PPI 인터페이스에 알맞은 크기를 가지고 있는 펩타이드가 효과적인 PPI 억제제로 작용할 수 있다.
PPI는 비극성 표면을 통한 소수성 상호 작용을 결합의 주요 원동력으로 사용한다. 특히, PPI 인터페이스에서 핵심 역할을 하는 핫스폿(Hot Spot)은 대부분 소수성을 띠는 동시에 알파 나선(α-helix)의 형태로 존재해, 타이트하고 특이적인 PPI를 가능하게 만들고 있다.
이에 펩타이드 라이브러리 스크리닝 기술을 활용해 PPI 인터페이스와 강력하게 상호 작용할 수 있는 알파 나선 기반의 펩타이드 약물을 찾는 연구가 활발히 진행 중이다.
이를 해결하기 위해, 본 연구에서는 PPI를 억제할 수 있는 알파 나선을 포함하는 SdPN을 개발했다.
이 구조체는 체내에서 자가조립을 유도하는 소수성 코어 부분, 소수성 코어 부분과 에스테르 결합으로 연결돼 세포 내 전달 이후 생분해를 통해 방출될 수 있는 알파 나선 펩타이드 약물 부분, 세포 투과 펩타이드 부분으로 이뤄져 있다.
알파 나선 펩타이드 약물 부분은 핫스폿이 주로 소수성 잔기로 이뤄져 있다는 것에 착안해, 자가조립 과정에 참여하게 디자인했다. 합성한 펩타이드를 물에 녹이면 자가조립을 통해 자동적으로 분자들이 모여 나노캡슐 모양의 구조를 만드는 것을 검증했다.
해당 구조체의 알파 나선 펩타이드 약물 부분은 암세포의 세포 자살에 관련된 p53과 MDM2 간 상호 작용을 억제하는 MIP(MDM2 Inhibitory Peptide)로 구성했다. SdPN은 체내 환경에서 안정적인 알파 나선 구조를 유지하고 있었으며, 세포 내 전달 후 기존의 소분자 약물의 급격한 억제 작용과는 대조적으로 에스터 결합의 점진적인 생분해를 통해 펩타이드 약물을 서서히 방출했다.
또한 동물 실험 결과, 기존의 소분자 약물 대비 고효율로 종양에 전달돼 강력한 항암 효과를 보이는 것을 확인했다.
연세대 임용범 교수는 “그간 많은 의구심 있었던 나노약물에 대한 가능성이, 코로나 mRNA 나노백신의 성공으로 명확히 입증됐다”며 “추가 연구개발을 통해 신개념 항암제 및 PPI 관련한 수많은 질병에 적용 가능한 나노약물을 개발하고, 산업화도 추진할 계획”이라고 연구 의의를 밝혔다.
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